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120万元的国产CART神药真可以彻底治愈癌症吗？ 国产120万元的CART神药真的可以治愈癌症吗？这个信息让大家眼前一亮：这是不是标题党？是不是癌症患者真有救了？这个话题是围绕中国首个获批的CAR-T药物——阿基仑赛注射液的，其商品名叫奕凯达，于今年6月批准上市，为广大癌症患者带来了希望。这种“CAR-T”疗法，是国内第一款利用人体内的免疫细胞来治疗肿瘤的方法。它真的可以治愈癌症，但目前仅限于血液肿瘤，也就是通常我们所提到的白血病、淋巴癌等等，CART对于实体肿瘤的疗效，尚在各大药企的研发进程之中，还没有取得特别震撼的成绩。 复星国际)的郭广昌郭老板在6月23日在一篇公众号文章中宣布，复星的奕凯达是癌症患者福音！其实，CART治愈血液肿瘤，早已经不是新鲜事，尤其是对于郭老板这样层级的一线药企的实控人，这种信息应该是很多年前就知晓了，但人家为自己的企业带盐，无论多咸，那也是义正辞严，没啥不对的。 在国际上，对于CART，诺华是行动最早的，这个故事可以从10年前甚至更早说起。话说在2012年的某一天，六岁的小姑娘艾米丽•怀特海德（Emily Whitehead）罹患急性淋巴性白血病，医生对这个女孩儿首先采用的还是传统的白血病疗法，但效果不佳，病情出现两次复发，生命垂危之际，她父母抱着试一试的心态，让孩子成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者。细胞注射到体内后，艾米丽迅速发烧，血压骤降，重度昏迷，在重症监护室里靠呼吸机熬过了两周。医生团队当时都认为她不可能再恢复过来了。直到有一天，医生拿到的检测报告显示，艾米丽体内的白细胞介素6蛋白激增，表明她的免疫系统不断攻击自身！医生决定给艾米丽使用一种免疫抑制药物，称为妥珠单抗（tocilizumab）。这也是一款非常著名的单克隆抗体药，在给药后几小时内，艾米丽的情况立即变好。第二天她醒过来时，正好是七岁生日。进一步检测结果显示，她体内的癌细胞完全消失了。这堪称神奇，从此诺华加大投入研发CART疗法，并进而在全世界引发了药企竞相要在CART赛道上占一席之地的潮流。关于艾米丽小姑娘的故事，大家可以去自行百度，她今年已经是16、7岁的少女了，健康滴活着。 2017年全球首个CAR-T细胞疗法，诺华的Kymriah (CTL019)经过FDA的批准上市! 回到国内，我国现在已获批了两款CAR-T细胞治疗产品，除了复星凯特的阿基仑赛注射液（奕凯达）之外，还有药明巨诺)的瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）尚未公布定价，但这两家均是引进国际已上市的CAR-T产品技术，实际上也是仿制药。同时，国内还有七款国产CAR-T进入二期临床试验。复星凯特的奕凯达引进的是美国吉利德科学旗下公司Kite的产品Yescarta，药明巨诺的倍诺达则是引进饿百时美施贵宝的旗下的产品。中国离纯本土创新药还是有一定距离的。 2019年6月，上海的陈女士被确诊为弥漫性B大细胞瘤，用过很多治疗方案，效果都不太好，再加上年纪大，身体不好，很多治疗方法也不适用。陈女士在上海交通大学附属瑞金医院采用阿基仑赛注射液治疗两个月后，发现体内暂时没有癌细胞，症状完全得到了缓解。一张流出的阿基仑赛注射液（也就是名为奕凯达的复星的产品）的销售订单显示，该产品零售价为120万元/袋。 CAR-T实际上是一种利用人体自身免疫细胞而制成的“活的药物”。通过给患者T细胞增加一个CAR基因，从而改造T细胞使其可以识别并杀死患者体内癌细胞，并使其获得自身免疫重建，从而实现治愈的可能。从病人身上提取分离出普通的免疫T细胞后，会先全程冷链运输到制备机构，然后利用基因工程技术对T细胞进行改造，形成CAR-T细胞。在实验室大量扩增CAR-T细胞，通过严格的质控和质检后，再通过冷链运输把CAR-T细胞送到医院，输回病人体内。注意，这个过程采用的细胞完全是患者自身的，而非异体的。实际上，在细胞疗法这个领域，比如我之前的笔记中提到的干细胞，它除了患者自身的之外，还有异体的干细胞，甚至非人源性的干细胞也可以在医学伦理允许的情况下，在一些安全领域，比如面部皱纹消除、皮肤损伤等应用。CART目前还仅限于患者自体，也就没有异体排斥的担忧了。但它有另一个问题，细胞因子的免疫风暴。 在患者体内，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，CAR-T细胞便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异杀伤力，消灭肿瘤细胞。CAR-T疗法与传统的药物、单抗以及小分子靶向药等治疗手段比起来，具有更大的优势。一次输注、不需重复给药。对于晚期没有有效治疗手段的淋巴瘤患者中，传统治疗方案仅半年左右的存活时间，CART能带来持久缓解乃至治愈的可能。同时，阿基仑赛注射液也是目前全球惠及患者人数最多的CAR-T药品。 目前CAR-T技术主要治疗血液系统的肿瘤。“比如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗效果比较好，对于其他癌症的效果还不太确定。”，实际上医学界尚不推荐初次诊断的淋巴瘤患者采用。针对白血病等其他血液系统疾病的临床试验正在广泛开展，未来将使更多血液肿瘤患者获益。对于实体肿瘤而言，CAR-T疗法的临床效果不及血液系统肿瘤，和其他抗癌药一样，CAR-T疗法的副作用就是细胞因子风暴，人体都有免疫系统，其日常工作就是清除感染，但是如果免疫系统被激活到极限程度或者失去控制，它就会伤害宿主，极端的免疫攻击就是“细胞因子风暴”。埃博拉病毒)**感染的最后阶段，细胞因子风暴才是夺命杀手，**像禽流感)，非典)和新冠肺炎之类的很多病毒都一样，能够触发免疫系统对身体的猛烈攻击。免疫细胞)通过细胞因子彼此沟通，细胞因子是细胞释放到血液中的小分子，可以令免疫细胞冲到感染部位、吞噬遭到损伤的细胞，甚至穿透血管壁。细胞因子还可以引发炎症，令被破坏的机体肿胀、发热以及疼痛。细胞因子风暴是一种求助信号，目的是让免疫系统)霎时间火力全开。这最后一招自杀式的攻击能够损伤病毒，但也会留下一大堆连带伤害。血管承受了其中最主要的攻势。细胞因子风暴令血管壁变得更容易穿透。因此动脉、静脉和毛细血管都开始渗出血液和血浆)。细胞因子风暴还会引发一氧化氮)的大量释放。这种物质会进一步稀释血液并破坏血管。所有这些因素综合起来，把血压降到了危险的水平，所以患者不是死于失血，而是死于某种类似严重感染性休克)的问题。 至于说，CART，比如说奕凯达这种抗癌药为什么这么贵？则主要有两方面，其一是贵在制备工艺上。严格意义上来书，CART并不是一款药，而是一种治疗方法，它要把患者自身的免疫细胞进行体外扩增，基本上都要靠人工，而且必须针对每个患者“个人定制”，即使是同一靶点，因基因设计和工艺不同有可能造成质控检项和标准的不同，不能照搬，而从患者身体取样筛选到淋巴细胞采集，经过激活、转导、扩增、纯化、冷链运输等环节，之后注射到患者体内，以及注射后对患者的管理，这些环节都非常严格。这就不得不很贵了。其二就是研发得花钱啊，你不可能不允许厂商在后续销售时不把研发的资金回收吧，CART乃至其他创新药的研发都是超级费钱的，所以它贵。CART国产化后还是便宜的，像诺华等世界级药企的CART疗法价格基本上都是40-45万美元之间，相当于国产仿制药的2倍还要多。 总结一下： 首先CART的确能至于癌症，而且确实有不少真实的国内外完全治愈的案例了。但目前仅限于血液肿瘤，也就是淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等，尚未攻克实体肿瘤。 其次，CART的疗效和副作用分不开，从我个人的理解，CART缓解血液肿瘤的疗效是不言而喻的，但它几乎在每个人体内都会有较强的免疫反应，如果患者能够在强大的免疫风暴之下存活下来，那完全治愈的可能性就很高了。所以，很大程度上缓解以及能治愈，都不代表治愈率很高。所以，目前它仍只是癌症的二线用药。什么是二线药？那就是一线的、最常用的、最典型的治疗方案失效或者无法使用的时候，才考虑的治疗方案和用药。 其三，早在2017年CART的赛道就方兴未艾，到2019年已经发展到高峰，目前，这个赛道挤满了大大小小的生物医药公司，除了资本加持的拟上市公司，还有已经上市了的港股的金瑞斯、君实生物,A股的复星凯特、佐力药业等等，投资的第一波追逐早已经开始。 其四，细胞治疗的方法不仅仅是CART一家，干细胞的治疗研究开始得比CART还早，而且更有希望研发出异体的、通用的真正意义上的药物，而非治疗方案。也是更有希望会直接从国内产生本土原生的创新药的领域。