EP21-以毒攻毒vs里应外合，免疫治疗“组合拳”怎么打？
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欢迎收听 IQ 老友说这是一档 IQVR 艾昆伟谈话类播客节目我们将聚焦医疗行业热点话题那为什么我们绝大多数人在我们生命的绝大多数时间我们没有得肿瘤网络多元视角

肿瘤病毒把肿瘤给溶解了然后外源加入 NK 细胞直接攻击就形成里因外合的一个作用可以达到消除肿瘤治愈这就是为什么我们从作用机制角度它跟细胞治疗是一个完美的合作肿瘤治愈肯定不是一个梦想它会在很快的一个时间内能够到来

还等什么一起来听三两好友闲话医疗行内行外有趣有料

大家好 欢迎收听 IQ 老友说我是本期播客的主持人 IQ&Marketing 的 Lillian 今天我们会接触到一个关于肿瘤相关的话题我们知道肿瘤作为一个绝症其实已经存在在人类社会当中很多年了那我们也有非常多的传统的治疗方式那么随着医药研发的发展和进步我们其实有很多新型的治疗方式进入到医学的临床使用当中

那么今天呢我们就想为我们的听众介绍一些比较新型的肿瘤治疗方式包括免疫治疗细胞基因治疗卡尔 T 等等的那我们今天请到了几位非常专业的领域专家为我们介绍这一个话题他们包括杭州康万达首席科学家傅景傅博欢迎傅博做个自我介绍

主持人您好 各位听众大家好 我是杭州看万达附近杭州看万达是专注于溶流病毒药物开发以及溶流病毒疗法的一个临床阶段的生物医药公司很高兴今天有机会跟大家聊聊溶流病毒在肿瘤免疫治疗中的一些角色和它药物开发的一个流程

非常期待谢富伯那么也欢迎北京永泰生物创始人执行董事兼首席执行官联系首席科技官王宇王博士欢迎王博

主持人好 各位听众好 我是永泰生物的创始人和 CEO 王瑜永泰生物是 2006 年成立的我们是专注于做免疫细胞治疗 肿瘤以及男子型病毒感染的产品进行研发的这样一个专业的公司

永泰生物呢是 2020 年在港交所上市的目前我们有多种产品针对肿瘤的治疗在临床试验阶段

谢谢王博 也欢迎昆拓项目管理与临床运营总监李文婷 欢迎 Ada 我是来自昆拓的 Ada 昆拓公司是一家国内承接以 Local Biotech 公司为主也服务一些其他的制药企业 针对于他们的临床开发做出一些临床定制化服务的团队

正如刚才所提到的肿瘤癌症的治疗已经是大家非常熟悉然后很多人可能身边亲人都面临过的问题但是我们传统的疗法其实未必可以很好地治愈这些疾病现在其实有很多新型的治疗方式

包括说刚才两位嘉宾也提到了,两位的公司也在这个方面勤进了很多年,然后有一些自己的成果,想问问说我们现在传统的肿瘤治疗方式有哪些,那么新型的这些疗法在哪些的临床病例当中是有比较好的应用的?

传统的疗法呢我们原来经常是说肿瘤有手术只要能手术的我们首选手术然后我们手术之后有化疗不能手术的我们也有化疗另外还有放疗我们这个传统的三大方法

然后其实是在上个世纪末以及这个世纪初开始我们逐渐地把生物治疗就 biological product 的这个 therapy 把它成为了我们肿瘤的第四种治疗方式这种生物治疗其实我们在说的过程中它就是包含了很重要的一部分就是免疫治疗

在这个免疫治疗里边呢我们包括细胞治疗包括溶尿病毒的治疗还包括比如像 PD-1PD-L1 抗体这样一系列的针对免疫检查点分子的抗体的抑制剂的治疗那在这个里边呢我们其实不能够说哪一种治疗会更优于哪一种治疗肿瘤是一个非常复杂的疾病所以

我们有更多的治疗手段我们就让肿瘤呢它的综合治疗越来越的得到发展我 2004 年在美国 ASCO 这个会上的时候 NCI 的它的 director 在上面发言就是说 2004 年这是正好 20 年前他说我们的目标是我们希望把肿瘤从一个特别致命性的疾病把它改变

变成一个慢性病现在我觉得我们在很多的肿瘤的治疗中都实现了这些我们之所以能够让肿瘤从一个大家弹指色变的这样一个疾病慢慢把它变成了一个生存期可以得到非常大的一个延长的这样一个疾病呢我觉得得益于我们新的治疗方式的出现我觉得今天呢就是傅博士和我我们

代表了一个是溶流病毒和另外一个就是细胞治疗在免疫治疗的一个方面吧这个也是让我们的病人能够延长生命的一个重要的方法说得太好了肿瘤的慢病化那这个的实现其实是并不容易的也通过了 20 年的努力然后也仅仅只是在一些这个流种当中相对来说有一个比较好的生存率对吧那

我们想问问说咱们两家包括说两位啊是怎么样决定进入这个细胞疗法然后包括免疫疗法以及融合病毒这两个领域的以及这两个领域为什么有前景大家会做肯定是因为看好它的前景它的应用对吧对于患者来说是有价值的就是这个契机是怎么发生的实际上我进这领域还是很 occational 就不是有 intention 的进来哈哈

我是 92 年去了美国然后我们早期都是在做小分子药物的开发大概是在 05 年上海三维生物代区 101 货币上市的时候我们当时就很震惊而且当年就 05 年的几年那个十年主要在药物开发面都还是偏向是抗体药物或者靶向药物这个

所以我们当时还挺佩服的说中国药监竟然拼了一个活病毒作为一个抗肿瘤药物的那个那为此对肿瘤病毒这板块就开始关注了那现在对我的契机就是 2015 年我回国正好在北京见到了胡放博士就是原来把 H101 研发上市的总裁

那些健康掃射感觉确实很 amazing60 多岁的花甲过了花甲之年的一个很可爱的老头在北京侃侃而谈他的肿瘤免疫系统免疫肿瘤个体化治疗后面分那些

沟通大概花了两个多小时在聊的说在 H101 开发过程中的一些失败的病例然后一些血的教训如何从失败病例中找到一些总结如何建立的他所认为说

免疫在肿瘤治疗中的重要性它在 2004 年已经提出了肿瘤个体化免疫治疗的这个概念在第三届肿瘤会议上提了这个概念那它的概念是等于说肿瘤治疗跟免疫流要一个吻合它提一个叫免疫商

分叠加的一个理念就等于说在肿瘤治疗过程中肿瘤抗原的示范免疫的激活必须在时空产生一个叠加的状态形成一个最大的免疫流这时候的免疫的抗肿瘤治疗它才能起效听了就有点澎湃因为我们之前一直都是做小分子的那小分子大家就很明确了就是靶向啊 TKI 啊就很明确所以就觉得免疫很神奇

刚刚其实讲了这么多这个肿瘤个体化治疗啊,我这个作为一个纯外行想请教一下,因为我了解到说现在可能很多免疫治疗会涉及到说要做一些基因检测,然后来看你是不是对一些即使有硬打,是这个相关的吗,还是这个是另外一个概念,完全不一样是吗?

基因的这个靶向治疗呢我们现在叫它靶向治疗其实靶向治疗呢从大类归到呢其实它是一个化学治疗那在这个里边我们比如说现在我们从传统的这种化疗药物就是针对细胞分裂的这种 DNA 啊复制啊这样的一个广谱的药物吧

或者是不是把点特别明确的这种药物我们逐步发展到把相药物我们是需要基因来鉴定它比如说它这个有没有这个突变有这个突变它可能疗效就非常好没有这个突变可能无效那这是这样的一个从

免疫治疗来讲呢事实上我们主要还是应用免疫的成分去发挥攻击肿瘤的作用这里边说起来就比如说我们举一个大家比较熟知的 PD-1PD-L1 抗体的治疗我们为什么说那么多抗体治疗我们都叫它把

而 PD-1 的时候我们就变成了免疫治疗是因为 PD-1 发挥作用呢 PD-1 抗体它到体内以后并不是自己能够杀伤重瘤的它是去和 T 细胞上的 PD-1 去结合 block 掉 PD-1 在 T 细胞中它的功能解除 PD-1 本身在 T 细胞里是抑制 T 细胞功能的

这个 T 细胞在体内被抑制住了我拿个 PD-1 抗体去把它这个抑制解除 T 细胞活化了肿瘤缩小了这就证明了一个概念就是在上个世纪 50 年代我们有一个诺贝尔奖获得者免疫学家 Bernett 他说的一个肿瘤的免疫监视就是在正常我们体内有很多的 T 细胞它是可以去杀肿瘤的但是它在体内被抑制住了

当它解除抑制以后用 PD-1 它就去杀肿瘤了所以它叫免疫治疗因为它用的虽然是一个药物这个药物本身是通过免疫系统来发挥作用的其实我们溶流病毒在很大的程度上也是这样溶流病毒刚才傅博士讲首先它自己可能有溶解肿瘤的作用但是在另外一个方面它有一个非常大的作用就刚才我们说它的

远端效应它是通过诱导了免疫系统针对肿瘤的免疫应答也就是 T 细胞被活化了在溶流病毒发挥作用的时候免疫里边的 T 细胞被活化了这些 T 细胞能够去识别肿瘤去杀肿瘤所以它也是归属于免疫治疗的一个方面而我们细胞治疗呢就是直接用免疫细胞去杀肿瘤所以它们都属于免疫治疗的类型

就因为说同样都是抗体那一个就是说靶向和一个就是说为什么靶向抗体我们叫靶向治疗然后 PD-1 PD-L1CDLA-4 之类我们叫免疫治疗都是抗体那因为是免疫靶点它不是着用于肿瘤靶点它是着用于免疫靶点所以我们把它归类成免疫治疗那如果我的抗体是着用于肿瘤靶点那我们叫靶向治疗

我可不可以这样简单来理解一下它虽然本质上都是为了让这个肿瘤变小治好肿瘤但是我的机制有的是通过激活免疫系统让我们自己人体原本的免疫系统来杀肿瘤然后它就被规律到了说免疫治疗有的是我直接本身这个药就作用在肿瘤上了它就变成说是原本的那些靶向治疗或者什么的那还有刚刚说的这个细胞疗法它可能又有一些不同

我看到老王不摇头了没有没有不是摇头我觉得你总结的非常精辟你刚才总结的是非常对的你用简要的说了什么是免疫治疗什么是靶向治疗细胞治疗也是免疫治疗它是免疫治疗的其中一种细胞治疗我们用免疫细胞直接用它去作用而

PD-1 抗体这一类的是间接的发挥的作用它是通过去体内激活了免疫细胞或者解除抑制让免疫细胞发挥作用而我们直接就用这个免疫细胞让它具有攻击肿瘤的能力

那么我们刚刚讲了这么多定义的科普但是其实对于我们患者来讲很多时候是被动的接受治疗我们不需要知道说它到底是什么机制我们需要知道的是说我们得病的时候哪一种治疗方式对我们是最有效的所以说现在在实际的临床应用当中那么这些疗法分别是怎么应用的然后他们对哪些的这个流种或者说哪一些情况下的这个病会更有效果

在临床上我们要去用到免疫治疗其实我们首先就是要通过你们这些就 IQA 这些 CRO 公司我们先要做临床的适应证所以在这个临床的适应证我们界定的哪些适应证我们在临床上会做治疗那在这个适应证界定之后其实在临床在真实世界里边这些大夫会根据他药物的作用机制他会去做拓展

这就是我们医学我们的药物研发进步的一个原始的一个原因是来做这些那在肿瘤的治疗里边因为肿瘤它是一个特别复杂的一个组织

所以他要想治好他他需要针对这个复杂组织的各个方面我们去控制他你能够控制的方面越多肿瘤治疗的效果越好我经常举一个例子就比如说 HIV 的治疗就是 S 病病毒感染的治疗 S 病病毒感染的治疗我们用三个药同时用是为了阻断他的复制阻断他进入细胞感染阻断他在血液里边的传播

那光是一个这个简单的一个小小的病毒我们要用三联法我们才能控制住而且还不能说是根治那在肿瘤这么复杂它在体内要经过几十年的发展成为一个肿瘤的这种病我们更需要多种机制来对它作用比如说化疗我们先把这个快速生长的先打掉

打香治疗我们把这个有特殊的分子的东西先给它打掉还有很多我们打不掉的如果我们能够用肿瘤病毒因为肿瘤病毒目前为止还是说需要局部注射我们能用肿瘤病毒的我们在局部给它注射以后我们诱导一个在肿瘤局部能够强烈的免疫应答

在这个过程中我们体内的一些免疫细胞会杀死这个肿瘤这个时候呢或者是我们不能用这种溶流病毒的我们用 PD-1 抗体啊这些抗体来做但是如果我们这个时候再给它足量的强有力的一些免疫细胞比如说 T 细胞它们合作起来可能它的效果就会非常的显出

就比你原来单独做就更显著那比如说我们像说我们的那个 VCF 抗血管生成剂这样一类的抗体它针对的是什么它也不是针对肿瘤细胞可能是它是在肿瘤细胞中表达但是它的这个组织为环境不要去生成血管所以多种方法我们在联合起来的时候它的疗效就意想不到的一些效果

所以在临床应用当中现在更多的是一个组合权这个对于 combination 在 2005 年不管是 ASCO 啊 ACR 啊都是非常就已经是很 common 就谈这个问题肿瘤治疗一定是联合不会实施单药的治疗因为它基于肿瘤它自己的病理学问题嘛它特别实体流它的一元性那你把像药物的话用一段就没把了

是的阻断 DNA 合成的这个化疗药物的作用也就毒性啊很多就全在这个问题各个手段的联合就是从各个方面去解决肿瘤的问题

从患者的角度我们讲讲可及性因为很多疗法其实还在实验阶段就是其实现在的医生常规的这种化疗霸象他们做的还是比较熟的刚刚讲的基因呢其实它是一个免疫这个东西是存在身体里的这么一个体系那么基因呢它就我们经常讲的基因治疗有什么蓝子实验散实验它就是只要基因它这边有它们就会相对来说就有点方法学是会

比较明确的,它有我针对它做治疗,那我就用对应的基因药物,它的这种医学证据是会比较充分的。那么其实我们自己也看上去是个体化用药,其实免疫对每个个体还是会有挺多差异的,所以临床医生在免疫这块的应用相对还是比较灵活的,这样子的治疗的手段,它一定还是要依托于体内的免疫的这条路线,

路径去实现的所以在适应症领域这块两位老师他们带来的这个品种后面它也是会有些差异的那包括说 Ada 你这边其实也做了很多临床试验相关的有没有这样子的病例的一些分享我们有一个更感性的认知说这些疗法的一些应用

其实我们基因这类的药物原来做的是挺多的我自己之前也做了上市的一个品种上市之后呢销售也是比较高的也是抗性癌甚至应治剂的这些传统的八点那么它临床运用的就是你会发现研究者的探索会更丰富因为它只要是相对来说敏感的这样子的一个基因有这么一个结果它的把向是非常清晰的它可能批的适应症是在这些流种但是相对如果

它有些临床像医学部包括广泛的适应症探索它其实在同一个适应症开跑之后其他的适应症会一起来做的那么到今年为止我们那个品种大概是在 18 年获批了第一个品种之后到今年其实它在六个适应症完全不相关的适应症里面都被批准了

我们接触细胞治疗之后我们也会发现个体化差异非常大首先它上市之后的品种肯定是不便宜的然后有一些患者就会觉得它很难通过像传统的小分子一样用那个药来动力学的特点告诉患者它在你体内会有多少血压浓度会怎么一个取消的机制这个免疫相对来说在体内我觉得是一个系统工程

患者常常是不太确定的但是对他的毒性呢就是安全性临床的安全性我们也看到有些特别是在疫情阶段还是比较凶猛的但是疗效我们也看到就是像血液流能看到很多 CR 的就完全硬打的这个就是可能在临床意义上来讲就相当于是一个治愈的这么一个结果

所以感觉就是有点那种又爱又恨感觉获益也很大但是风险也很大所以这边我们其实也能看到同样机制的其实我们也有在做就是我们都叫 CD19 的这种跟卡提可能既往会比较多一点的这样都是这么一个类似的一个机制的品种哈但是临床的表现也不一样有些可能就呃

这个塞压率可能没有那么高那么有一些呢毒性又好像会稍微好一些那因为其实药物研发的过程当中就会有这样子的一个阶段这是一个必经之路啊所以说也想问问说包括刚才其实问到说王博这个细胞疗法这细胞治疗这一块您是怎么会请进进去的然后以及说请您分享一下您的这个心情历程

我是从 1995 年 1 月份开始就是做这个抗原特异性 T 细胞 96 年开始做肿瘤免疫我开始做抗原然后之后呢我自己的实验室呢就做肿瘤紧锐淋巴细胞我们看到了那时候大家对免疫治疗还没有概念如果你要说做免疫治疗大家也是不相信的最直接的一个问题就是如果你说免疫有用为什么肿瘤还会长其实

这就是因为我们肿瘤它也是一个进化的过程我们身体这么多基因基因突变是日常这么日常的突变它总会有一些坏基因产生我们的表官遗传学现在发现它和肿瘤发生也是相关的

那在这种情况下你的变异这细胞的变异就会非常多那为什么我们绝大多数人在我们生命的绝大多数时间我们没有得肿瘤这就是因为我们体内的免疫系统是有免疫监视的这种免疫监视在他活跃以及比较正常的时候这些变异的细胞他不能存活就被我们免疫系统就给清除掉了

当这个肿瘤它的突变积累的非常多或者是它的生长非常快速的时候它就会为了它的生长一个是它自己快速生长另外一个方面它会分泌很多抑制免疫应答的东西它就形成了免疫逃逸

所以在 200 几年的时候发展出来一个新的理论吧 Bernett 的这种免疫监视理论又加上肿瘤的免疫逃逸的理论结合在一起有一个新的理论叫肿瘤免疫编辑的理论这种肿瘤免疫编辑呢所谓肿瘤免疫编辑就是说刚开始的时候肿瘤新发的时候我们的免疫系统是可以把它清掉的

但是肿瘤发展到一定阶段我们的免疫系统不行了它仍然有作用它会去抵抗抵抗可能是肿瘤和免疫系统之间平衡的一个状态就肿瘤也不怎么长免疫系统能够控制它等等

等到晚期或者是等到后来肿瘤开始进展的时候事实上是肿瘤打败了免疫系统就是它长得更快免疫系统不太能够控制它的时候但是即使在这个阶段我们体内还有一部分免疫细胞是能够去攻击肿瘤它有能力有潜力去攻击肿瘤只不过是这时候它被抑制住了这就为什么我们 PD-1 抗体会有效所以它的基本的机制就是这样一个

状态通过医学来帮帮免疫细胞实质上是我们想办法怎么让这个 T 细胞发挥这些抗肿瘤的作用的免疫细胞都是直接杀伤的都是 T 细胞 CD8 阳层 T 细胞所以我们就是怎么把它做成这个我自己呢从 1996 年开始做肿瘤免疫我是 200 我忘了是 2002

2003 年还是 200 几年就是去了北京肿瘤医院做生物治疗科的主任在这个过程中呢我原来是不太相信就 CIK 这一类细胞是可以帮到病人的但是在临床上看到了这一类细胞确实在肿瘤病人身上有效我才开始做细胞原来我都是想做疫苗啊做特异性 T 细胞啊就像现在我们做 CAR-T 做 TCR-T 一样

世上 CIK 这个细胞是可以在很多病人身上是有控制肿瘤生长的作用为什么之前不相信是因为当时大家都是觉得他们用一个特别特异的细胞在那里边其实我们对我们的细胞不了解的

它是广谱的刚才我们在聊天的时候还在说就是为什么我们发烧可能有些病人就自愈了所以在有一些文献上会说发烧是上帝给我们人类一个非常好的一个礼物让我们在这个过程中去我们身体内很多的排毒的一个方式是吗对就是抗肿

在里边发挥了非常重要的作用

所以在这个里边我们的 T 细胞有些时候发挥的是非常神奇的作用就刚才我们说这个溶流病毒也是我们曾经有一次我们治疗一个试验性的治疗有一个良性的一个浑身长的那种叫神经性的那种结集的那种大包到处都是全身都是它

虽然是良性的它很疼它发作起来当时我们就给它打的就是那个你说的这个 101 我们在一个这个包里边打了打了上午打的这个下午打的我们那个免疫细胞

就是这个非基因修饰的扩增化阿里巴细胞当天晚上这个病人就开始发高烧等到一个星期以后他所有的消失没有完全消失但是他全小了就是我们在去检查的时候他全小了全身的这种大包都小了

就通过药物激活了他的免疫反应了之后反而把这个给治好了这也是我们刚刚说到 H101 在做 370 传的时候一个神奇的发现关注发烧我们坚决不要给发烧药就不要给化学药物去降温就要砍过这个对

因为它是正好把免疫给激活它是免疫系统激活的一个过程激活过程然后如果这个时候你再给点免疫细胞那就更利害刚刚讲到了这个就很像说我们也去研究了这个溶流病毒的这个发现的契机吧就是说当初是有一个宫颈癌患者在感染了广泉病病毒了之后

发现肿瘤就随之消退了那么这么一个机缘巧合然后发现了说可能有肿瘤病毒的这回事其实跟刚刚讲的这个说我们通过这个激活免疫系统然后让他发烧然后可能就反而好了是不是很相近啊就想听听这个肿瘤病毒是怎么会发现的

因为溶流溶流嘛,听起来就好像说,哦,我通过一个药可以把肿瘤给溶了,好像很神奇,以及说它是不是只有在实体瘤上面才奏效,因为它要溶嘛,世上是这样的嘛。

实际上说龙瘤病毒你说肢体龙瘤作用从我们这么多年研究以来我觉得它真正起要效的还是肿瘤免疫肢体龙瘤作用是一个辅助手段它是溶解了肿瘤以后就释放出肿瘤坎源然后通过免疫系统像 DC 的递存 T 细胞的 priming 就是 T 细胞的激活然后 T 细胞识别用 T 细胞去攻击这就为什么龙瘤病毒和细胞治疗的联合是个完美的匹配

这也是一直以来我们在寻求的一个合作对因为一直没有肿瘤病毒上市对肿瘤病毒为什么上市呢为什么没有成熟的产品已经上市了它除了说认知不够之外还有别的什么困境在吗

我知道当时那个临床试验好像还是在我们北京肿瘤医院牵头做的它和放尿联合发烧的病人效果是非常好的这个溶流病毒呢我觉得它当时那一个年代就 2005 年的时候大家对免疫治疗是不懂也不了解不接受的最重要的是不接受的它对这个

就这种作用机制大家不接受临床是什么时候开始接受的是 PD-114 年以后我们中国的临床大夫才开始意识到免疫治疗对肿瘤的疗效

然后开始大家就开始都用免疫治疗但是 PD-1 好用在这个浪潮过去的时候我觉得那时候 H101 已经被批十年了已经大家都把它给忘了刚反复再提到 H101 这个 H101 到底是什么呢稍微展开介绍一下嘛

H101 是他的原言是 UCSF 的那个教授叫 Frank McCamick 那他是胡范博士在美国的时候把 H101 带回中国加入了上海商会生物这边进行开发的那他是一个腺病毒用基因改造的手段把腺病毒的 E1H 给删除了就是一个腺病毒的一个龙流病毒

使得它有损失性的在肿瘤细胞里面复制但是在正常人细胞里面它还是复制会受限基本有一点但是不会就是它只要复制一点然后就被清除了可以大概理解就是是一种就是相当于减活或者是免它毒性的这种然后特异性的在肿瘤细胞里面有复制功能的病毒嗯

像龙瘤病毒我们的定义就是这样不管是哪一类野生型的或者减毒型的或者基因改造型的它就是要有具有在肿瘤特异性的复制的能力这一类的病毒我们叫龙瘤病毒那这个以毒攻毒的作用很像疫苗的机制这个是一个

疫苗是属于不属于活性的病毒龙瘤病毒它可以复制这就为什么基因治疗的非临床评价是很难的一个点是因为它是就包括 T 细胞它也是在体内会增生的它被刺激后会增生龙瘤病毒也会自己复制所以每个人肿瘤品种的不同它

可能复制的量也不同你没办法去评价到底能够量效关系 PK 怎么评价这也就是一直以来农流病毒在上市的难的原因因为它非临床评价很难因为等于说你复制完不是等于说我打了一层十八吃完就是一层十八我复制完可能一层十一层十九每个人都不一样的就是它个体化差异太大

它很难作为一个所谓的比方一致性的评价或者是什么的现在有新的指导运作出来国家要先也是与时俱进了新的指导运作出来这也为什么这几年你看到农民病毒产品多出来的原因

那为什么说龙流病毒和这个细胞治疗是一个完美的匹配那就回到说左右经济吧好不好我说一下它左右经济除了自己龙流左右以外第二个点就我刚才谈到就是说它释放着肿瘤肝源它会被递存被棉细胞递存然后激活的 T 细胞这是第一点就是 T 细胞在肿瘤内产生膀胱者效应那第二个龙流病毒

溶解肿瘤以后就是说肿瘤里面最最最很难的一个点是它的成浅维细胞成浅维细胞在肿瘤内会形成基层成为细胞它就等于说成浅维细胞就卡到肿瘤细胞内然后把肿瘤细胞变成就很顽固的一个铁那肿瘤细胞会把它这顽固体给融化了然后包括它的肿瘤的就防疫系统被改变了整个微环境改变了那这使得机体的免疫细胞容易进入肿瘤内

那这就为什么我认为我们一直在寻求的就是说跟免疫细胞就特别就像王博这边他们做 CIK 或者做 NK 或者做 T 细胞 NK 还是我现在最 prefer 的一个 NK 的联合就我这边龙女病毒把肿瘤给溶解了然后外源加入 NK 细胞直接攻击就形成里因外合的一个作用可以达到消除肿瘤这就为什么我们从

着用机制角度它跟细胞治疗是一个完美的合作先把这个盔甲打掉然后让别的后续的其他疗法可以更容易产生疗效包括现在你说的卡蒂的这个卡蒂大部分下主要是很有效在血液流里面实体流的效果真的不好

但并不是说卡蒂它不好我觉得应该还是肿瘤实体它一元性包括它肿瘤的一个 boundary 它的那个屏障导致的卡蒂无法完全进入肿瘤内所以呢龙类病毒在这对于细胞治疗的联合绝对就是后续我们可能是寻求的很有效的一个前置的一个疗法然后是这样的理解吗

不一定 这确实需要临床去探索到底是就包括它的时间点就哪个药物先给那一般来说龙女病毒可能先给跟细胞治疗我们是这么评价的但是龙女病毒和细胞治疗的间歇就需要各种临床探索 Ada 咱们这边在临床应用当中其实你刚刚也提到了患者可能有这样那样的顾虑一般是哪些顾虑或者说是痛点在哪里啊

首先就是大家还是觉得免疫好像是个体差异会比较大就包括每个人你说我的免疫力高你的免疫力差一点他们对于免疫这个本身对自己能有多少获益其实是有一些疑惑或者不确定的第二个就是安全性其实这两种治疗领域一个是比较新啊就是他体内刚刚讲到的不管是 T 细胞也好啦或者是溶流病毒的这个病毒的这个载体细胞也好

它在体内的一个变化是有一个复制的过程的那么其实很多患者在听到这些东西的时候他们的问题就是它在我体内会怎么变化还有一个问题可能相对比较滞后了就是上市后的价格的问题也就是中国老百姓比较关注的性价比其实主要集中我们现在临床可能就是在这三个大块

就关于你说个体差异的就是免疫的个体差异问题那这也就是为什么我刚刚 propose 说农历病毒联合细胞治疗那确实在肿瘤患者中的免疫个人是不一样的特别很多在晚期肿瘤患者中免疫是相对都比较低落那即使我有的时候就说给了农历病毒不一定能激活它的免疫应答这也是个体差异的问题存在的

如果我是外源在给予免疫细胞那等于说我补充着体内原本就是落免疫的一个状态所以这是联合的一个基础另外一个就是说你说我一个活病毒在体内的一个安全性这个点那这个你们 IQI 做了好多非临床评价嘛不管是猴子啊鼠啊包括我们一起临床的那个对于龙女病毒在体内带一些已经是很就是那个 panel 已经是很清晰了因为

病毒在体内不可能是无限制的反应制因为体内的机体免疫作用就是一定要会清除的它不可能无限制反应制所以在这安全性角度而言是基本在农民病毒流内给药这一点是基本是公认的很安全

我也补充一下刚才那个福博士说的就第一个就是我们个体化差异肯定有的从我们细胞治疗角度来讲呢我们的原材料最主要的原材料是来源于患者自身的外周血里面的体细胞这些细胞它肯定是有差异的

但是不管是不是我们细胞治疗还是免疫治疗包括 PD-1PD-21 的治疗我们现在就去年年底的时候 12 月 23 号我记得是我们国家的这个临床检验的专家他们发布了一个实体流外周血细胞它的临床检测的一个专家共识这个专家共识里边他就把

我们体内不同类型的免疫细胞的数量不同类型的免疫细胞的表型就是它的分类和不同的功能比如说细胞因子的表达从基线到治疗过程中它整个的这个过程中

它其实有一个专家共识说什么呢就如果我们能够有这些方法来检测在肿瘤的免疫治疗过程中我们对临床的效果的评价预后以及我对临床将来它可能有的不良反应

都会有一个相对准确的一个评价所以永泰生物呢我们也建立了整个这套方法大概在今年下半年的时候我们就能够获得临床检验的资质在半水诊断就免疫治疗的半水诊断上面我们就会解除大家的说哎

我做这个免疫治疗我有没有效我在这个治疗过程中我有什么样的副作用针对这些副作用我能怎么样指导临床来用药或者是针对副作用做一些治疗我们整个检验方法都会出来第二个方面呢就是还是涉及到安全性不同的免疫治疗它的安全性是非常不一样的比如说我们大家

临床中非常熟知的 PD-1 抗体的治疗现在成了一线治疗那在这个过程中呢我们发现了它很多跟免疫相关的这种不良反应就专门有指南专门说这种免疫的不良反应该怎么应对然后到后来我们做的 CAR-T 治疗 CAR-T19 针对血液肿瘤的这种严重的不良反应现在其实都有指南告诉我们临床我们该怎么来控制

在治疗的过程中我相信就是任何一个治疗包括我们的化疗以前也是不良反应很厉害那现在随着我们不断的对这个疾病以及它在治疗过程中它所产生不良反应的了解我们的治疗安全性是越来越可控的所以在这个里边呢我们在临床最重要的是评价风险和获益比

当一个疾病它是一个致命性的疾病它的不良反应它能够在可控的范围之内或者是有一定的概率它可能是危及生命但是它的危机生命的可能性特别小的时候就百分比特别低的时候我们可能还是会选择这样的治疗这个我想大家也都是能理解的

第三个呢就是关于这个费用的问题费用我们现在个体化的治疗说心里话它肯定是我们做一批产品是给一万个人使用还是给一个人使用

所以这个成本肯定是非常不一样这跟罕见病其实是一样的所以在这个里边但是我相信一个什么呢随着我们的技术的不断进步我们的成本一定会下降就像我经常给大家举一个例子我们做生物科学研究的我们在上个世纪 90 年代末我们做一个序列测定我们测 8

这个也是一个历史的一个必然

所以我不认为说这个现在支付会是一个大问题只是在最近一两年可能是这种状态但是三四年以后还是这种状态吗我相信不会

所以说其实刚才也讲到了说未来有哪一些这个咱们潜在的一些结合联合应用的点,除了这个之外,咱们在各自这些领域还有没有什么值得期待的这个发展的机遇,我们未来可能说比如未来五年未来十年,在一些肿瘤领域可能是有慢病化的这个更多的希望,或者说甚至是刚刚您提到这个治愈的希望。

我觉得这个里边呢跟 20 年前相比我们肿瘤的治疗已经得到了长足的进步随着我们今年这个靶箱治疗啊免疫治疗啊包括免疫治疗包括 PD1 抗体包括细胞它的发展包括肿瘤病毒的发展都在促进我们的这个肿瘤的治疗不断地向好最终我们的金标准就是病人活的时间越来越长但是

带流生存带流生存如果他能真的是一个慢病化变成一个慢性病人总是要死的但是如果他要是说 120 岁死和 100 岁死还有 60 岁 40 岁这就是非常不一样的

我们不能说所有的肿瘤都在一天内得到治愈但是随着比如说我们现在针对 CD19 这个八点很多肿瘤患者的治愈都告诉我们肿瘤治愈肯定不是一个梦想它会在很快的一个时间内能够到来

那听起来咱们在这个精英疗法免疫疗法然后细胞疗法肌肿瘤病毒的这些领域当中我们虽然还有非常多的挑战困难需要去克服但是呢其实我们也看到说随着这些年的医疗的发展技术的成熟我们的安全性可及性一定是会变得越来越好越来越可期的那也希望我们的患者通过这一期播客可以对这些疗法有更多的了解和理解少一些抗拒

然后未来的话呢我们这些疗法可以更多的会及患者让我们的肿瘤可以慢病化以及未来最终实现一个肿瘤的可治愈谢谢我们三位嘉宾今天做客 IQ 老友说也感谢大家的收听期待我们下一期播客再见

感谢收听本期的 IQ 老友说这是一场老友间的轻松畅谈观点仅供参考如果甘听不过瘾也想了解剧那就赶紧在 IQVIA 艾昆伟公众号留言报名下一个老友等你来说