“魔法核酸” XOC：万物皆可偶联之小核酸药物
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小核酸药物在当前医药行业中非常火热，但在递送技术的创新层面依然存在困境，已上市的小核酸药物仅能针对肝脏靶点。小核酸抗体偶联药物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）和小核酸多肽偶联药物（Peptide-oligonucleotide conjugates，POC）利用抗体或多肽将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体/多肽的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决目前小核酸药物仅能通过脂质纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统靶向肝脏的问题。 目前，小核酸的非肝靶向递送在国外已引起诸多公司的关注，神经肌肉器官的一些靶点已被披露，进展比较快的靶点如TfR1，美国药企Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics正针对该靶点研发靶向肌肉的药物；Denali Therapeutics则尝试选取具备亲和力的肽作为载体，以实现跨血脑屏障的递送，治疗CNS中枢神经系统疾病。 小核酸抗体/多肽偶联药物 (XOC) 的结构与XDC相似，主要由三部分构成：发挥组织靶向作用的载体，连接子（linker），作为payload的小核酸。区别在于，ADC通常以毒素小分子作为payload，而XOC采用的小核酸分子量通常在10kDa以上，分子量远超ADC；另外，小核酸在pH中性的情况下呈现负电，因此在和抗体的偶联工艺上可能会面临独特挑战。 本期节目，我们会详细聊一聊小核酸药物发展现状，小核酸药物递送技术的发展迭代，小核酸偶连药物的发展，主要适应症，靶点选择上和传统的ADC逻辑上有什么区别，以及小核酸药物领域面临的难题和未来的发展方向。 备注 ADC: Antibody-drug conjugates  AOC: Antibody-oligonucleotide conjugates LNP: Lipid nanoparticles ASO: Antisense oligonucleotides) RISC: RNA-induced silencing complex) RNAi: RNA interference MoA: Mode of action 播客中提到的公开课： 题目：浅谈小核酸药物早期研发-生物学评价体系 - 刘楠博士 | 钰沐菡 公益公开课 链接：https://www.bilibili.com/video/BV1LL4y18789/?spm_id_from=333.999.0.0 时间轴： 00：01：25   小核酸药物目前有几款上市，目前的发展现状00：07：22   小核酸药物分类，作用机制和靶向递送00：16：01   抗体小核酸偶联药物(AOC)研发管线情况00：17：53   AOC的安全问题00：21：19   AOC肝外靶向和靶点选择的逻辑 00：31：03   小核酸药物递送和基因治疗领域核酸递送对比                       小核酸药物一定需要精准递送吗00：41：31   siRNA药物类酶的作用机制00：46：22   小核酸药物脱靶的研究和抗脱靶修饰00：53：47   AOC一定需要高效的溶酶体释放吗，AOC需要裂解才能起效吗01：10：56   AOC药物的偶联技术01：14：29   小核酸药物筛选发现的现状(非常卷)01：24：27   小核酸药物领域未来的发展 本期人物 钰沐菡 ，「钰沐菡 」平台创始人，「Biotech Bar 」主播 旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾 乔晶博士，国内某top3老牌药企的高级研发人员，乔博士进入工业界后在ADC早研领域有5年的开发经验，专注于从靶点发现到临床候选化合物确定的这个阶段。 刘楠博士，苏州时安生物技术有限公司联合创始人，刘博士在核酸治疗领域具有多年的学术积累和工业界研究经历，致力于小核酸创新技术平台和小核酸药物研发。 关于「钰沐菡 」： 积水为川，聚木成林，金玉汇智，茹古涵今。 致力于生物医药领域的专业知识分享，方便更多从业者学习交流。 你也可以在微信公众号和bilibili同名频道找到我们，那里有很多相关领域的课程资源。