“魔法子弹”ADC：千变万化的linker-payload
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"靶向分子+偶联药物”模式（XDC）由靶向分子、连接体 (linker)、效应分子（payload）组成，识别肿瘤细胞后内吞进入溶酶体后释放药物，通过诱导微管抑制、DNA损伤引起细胞凋亡，同时也通过旁观者效应杀死周围肿瘤细胞。 抗体偶连药物 （ADC）中使用的payload一般是细胞毒性化合物。目前最常用的payload主要针对DNA或微管蛋白，针对DNA的有：卡利霉素、双卡霉素、PBD、SN-38和DXd，针对微管蛋白的有 Auristatins（MMAE、MMAF） 和美登素衍生物（DM2，DM4）。 Linker的设计在ADC的药代动力学和药效学特性中起着至关重要的作用。Linker必须保证ADC在血液循环中的稳定性，使其能够完整地到达癌细胞，但在内化时必须容易裂解，以便释放有效载荷。从广义上讲，Linker可分为两类：可裂解或不可裂解Linker。可裂解Linker依赖于细胞中的生理条件来切割Linker，并可以进一步细分为酸敏感、蛋白酶敏感或谷胱甘肽敏感Linker。不可裂解Linker与mAb的氨基酸残基形成不可还原的键，因此在血液中应该更稳定，半衰期更长，脱靶毒性更低。不可裂解Linker需要ADC被溶酶体裂解后才能释放payload。 本期节目，我们会聊一聊毒素分子一般怎么分类，linker有哪些种类？linker具体是怎么把效应分子偶连到抗体端的？有哪些偶联技术。以及ADC的载药量DAR值分布和DAR值的测定。 备注 ADC: antibody drug conjugate  PDC: peptide drug conjugate PROTAC: proteolysis targeting chimera TME: tumor microenvironment  Bystander effect 旁观者效应 DAR：drug antibody ratio 本期人物： 钰沐菡 ，「钰沐菡 」平台创始人，「Biotech Bar 」主播 旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾 乔晶博士，国内某top3老牌药企的高级研发人员，乔博士进入工业界后在ADC早研领域有5年的开发经验，专注于从靶点发现到临床候选化合物确定的这个阶段。 季鑫剑博士，瑞士洛桑联邦理工学院博士后研究员 丁燕超博士，清华大学药学院博士在读 时间线 00：01：17    效应分子payload(毒素)有哪些类？ 00：04：45    XDC中的毒素分子可以单独成药的吗？ 00：06：30    XDC药物的毒素分子主要靶向胞内的哪些靶点？ 00：12：59    不同payload的选择会对靶向分子端的选择有影响吗？ 00：15：23    早期化疗药物做成ADC为什么没有成功？ 00：24：35    ADC药物的DAR值分布 00：30：17    ADC药物的DAR值测定 关于「钰沐菡 」： 积水为川，聚木成林，金玉汇智，茹古涵今。 致力于生物医药领域的专业知识分享，方便更多从业者学习交流。 你也可以在微信公众号和bilibili同名频道找到我们，那里有很多相关领域的课程资源。