S3E01｜PROTAC 能克服不可成药与耐药的世纪挑战吗？
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PROTAC，一项被誉为颠覆小分子药命运的技术，近年来制药领域最重要的研究方向之一，中文全称为蛋白降解靶向嵌合体的它，为什么受到制药领域的高度关注？本期节目，主播 Nina 携手科学观察员刘灿，邀请辉瑞医学部的晓兵做客节目，分享自己从靶蛋白和 E3 泛素连接酶的神奇交互中所看到的前沿技术 PROTAC。

从 1977 年 Harris Goldknof 和 Ira Bush 第一次发现泛素，到 2004 年 Avram Hershko、Aron Ciechanover、Irwin Rose 因发掘泛素调解的蛋白质降解机制而荣获诺奖，再到如今逐渐应用在乳腺癌与前列腺癌治疗上，PROTAC 为什么会解决不可成药与耐药的难题？从学术落地到工业都遇到哪些困难和挑战？这个领域未来还会掀起哪些颠覆性的技术浪潮？

这期节目听完，我好像终于理解了 Craig Crews 这篇论文的标题了：「PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue」，关于 PROTAC的一切过往，都将成为制药领域全新序章。

风险提示：节目内容仅作学术讨论，嘉宾推荐读物及学术分享仅为嘉宾个人观点。

本期人物 Nina，辉瑞雇主品牌和校园招聘负责人 晓兵，辉瑞医学部 医学顾问 刘灿，「科技早知道」监制

主要话题 [01:34] 什么是 PROTAC ？为什么是颠覆性技术？ [05:26] 有希望解决不可成药的难题？如何定义创新疗法？ [10:52] 临床上的应用场景是？PROTAC 和泛素的关系是？ [15:33] 可以溯源到 2004 年的诺奖？如何评估这项技术的安全性？ [29:17] PROTAC 未来的三大发展趋势是？技术已经成熟了吗？

延伸阅读

• 晓兵所推荐的关于 PROTAC 发展历史的主要论文：PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue)

• 关于 2004 年泛素研究学者获得诺奖的新闻：The Nobel Prize in Chemistry 2004)

• PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）：一种靶蛋白降解技术，中文为蛋白降解靶向嵌合体，由靶蛋白配体、连接链和 E3 泛素连接酶配体 三个部分组成；2001年由耶鲁大学 Craig M. Crews 教授团队和加州理工大学的 Raymond J. Deshaies 教授首次提出。

• 分子胶（MGD，Molecular Glue Degrader）：一种靶蛋白降解技术，通过修饰泛素化连接酶表面，从而识别并降解全新底物，包括免疫调节药物沙利度胺 (Thalidomide)、来那度胺 (Lenalidomide)。

• 泛素（Ubiquitin）：存在于大多数真核细胞中的小蛋白，主要功能是标记需要分解掉的蛋白质并使其水解；通常，细胞内蛋白质是通过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）和自噬 / 溶酶体 途径进行降解 。

• 泛素化：指泛素分子在 E1（泛素激活酶）、E2（泛素结合酶）、E3（泛素连接酶） 的作用下，将细胞内的蛋白质分类，选出靶蛋白分子，并对靶蛋白进行特异性修饰的过程；E3 泛素连接酶是指能够将泛素分子连接到靶蛋白的酶。

• AR（Androgen Receptor）/ER（Estrogen Receptor）：AR 指前列腺癌中的雄激素受体，ER 指乳腺癌中的雌激素受体，AR 和 ER 均为转录因子。

幕后制作 监制：刘灿 后期：Luke 运营：Yao，Yongxin，Bella，Fiona 设计：Cyrus

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