E.91 全基因组测序能给普通人带来什么？
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这里是万物生长 FM 一档有关生命死亡与爱的播客讲述生命科学及一切我是玉米我是野狗我是阿尔法

这期又厉害了这期我们又要聊一聊跟基因相关的内容了今年上半年吧我和野哥做了一次基因检测结合着我们的体验的包括我们的检测报告我们聊了聊基因检测的原理以及这项技术的应该说前世今生吧以及试图解答

基因检测结果究竟对我们普通人有什么用这个问题对现在我还能回想起来很多就是令我非常惊讶的一些结果然后以及他对我的一些生活还有医疗方面的建议是的基因因为是我们与生俱来的一套遗传密码嘛

有点像我们的生命之术现在生命科学投入了巨大的努力在研究这些密码上这也是为什么我们万物生长 FM 非常关注基因这一类话题的原因对因为说起这个基因和基因检测跟我的这个科研生涯基本分不开很多时候我一直在做这个相关的工作嗯

没错因为上一次我的那个基因检测报告中提示我有系统性红斑狼疮那个风险是高风险我记得那个数字还是挺吓人的因为最近啊近期可能很多人都跟我们一样看到了一个大家都在讨论的热点事件所以我也对这个红斑狼疮这一基因风险非常的关注

我特别想了解依靠当今的这种生物科技的发展阶段,我们能否进一步了解我们的身体。

并通过对遗传密码的洞悉来指导我们如何更科学的面对风险所以这一期呢我们会来重点聊一聊基因检测中的全基因组检测或者叫全基因组测序但是听到这儿可能大多数的听友都会跟我一样会有一连串的问题比如说全基因组检测和普通的基因检测到底有啥区别普通人有必要来做一个全基因组检测吗或者说

什么样的人群需要做,适合做全基因组的基因检测然后他做了之后,对我们的生活呀,健康呀,医疗呀,到底有哪些指导意义嗯,没错,所以这一期我们就会聚焦在全基因组检测上然后聊一聊它的原理,还有它的发展,以及它对我们有什么用等等这些问题当然呢,在开头部分我还有一些重要的信息

本期节目由我们的老朋友微基因赞助播出在这儿我还是要介绍一下我们的合作伙伴微基因是一家成立 10 年的基因检测公司它已经积累了超过 100 万份中国人群基因组数据是国内最大的 DTCDTC 的意思也就是面向个人的基因检测服务商

主要服务的内容包括基于基因组数据的组员分析、个性化的运动和减肥建议、基因营养学、基因组医学、遗传疾病风险评估、多维度癌症风险评估等等各个方面。除此之外,微基因还向各类科研合作伙伴提供群体遗传学、GVAS、对列招募等服务。

再次感谢这么有品位的品牌伙伴再一次选择万物生长 FM 合作感谢感谢感谢那么我们话不多说迅速进入正题吧

随着这些年基因检测行业的发展,我觉得大家知道基因检测这个词,它以及代表什么的人肯定是越来越多了。总体而言,它是一项用在很多场景上的技术,比如说产前检查,病毒分型检测,肿瘤的靶向药物检测,还有癌症早筛等等,它都会用到基因检测技术。

更广泛的人群呢可能还包括了对自己的遗传特性想要了解的比如说运动营养皮肤心理等等以及还有一些遗传疾病风险药物不良反应等等这些场景可能都能用基因检测来解决如果大家没有听过我们之前聊基因检测的那个节目可以看一下评论区我会把之前那一期节目放在评论区里这一期呢我们会把视角聚焦在全基因组检测上

首先我们还是先跟大家分享一下什么是全基因组检测吧这个我可以先来说一说阿尔法要是觉得不对可以补充全基因组测序在现在的定义里其实就是把一种生物的所有遗传信息一次性获得的一种测序手段它跟普通的基因检测相比全基因组测序要求质量更高测序的深度更深以及它的覆盖度更强

没错就像我们平时说的人类全基因组测序主流上就是将人类样本中的 DNA 提取出来然后使用二代测序的手段来读取其中的信息最后转换成数据记录下来然后供后面的不同的这种分析因为 Alpha 的思路比较快我这还得起一个翻译的作用稍微介绍一下刚才 Alpha 提到的二代测序技术它是啥

二代测序技术顾名思义它是一种新的基因测序技术就是跟以前的比如说基础的或者说跟一代的比它的特点就是它能够快速高效地读取大量的 DNA 序列与传统的基因测序方法相比它有几个显著优势首先是高通量它能够在一次实验中同时测序数百万到数十亿个 DNA 片段同时它的成本大幅下降

也正是因为二代测序技术才能使基因组学研究和临床应用变得更加经济可行另外二代测序平台它能够生成高质量的序列数据错误率也较低

能适合比较复杂的基因组分析我再补充一点就是二代测序的基本原理就是将 DNA 片段在测序前处理成一些特定的短片段然后通过一系列的化学反应来进行扩增标记最后再利用

高通量的这种测取仪然后同时读取这些片段的信息最终就是通过生物心理学的分析然后做这种生性的研究人员就可以重建整个基因组的序列或者是特定的这种基因片段的序列那我打个叉

刚才你俩聊了这个二代测序现在主流上也在这么做但是其实有时候也能零星的听到一些关于三代测序的技术三代测序的一个致命的缺点就是太贵了拿三代测序来做现在二代测序就能做的事有点大材小用整体还是经济性不清对就像我们自己国内的这种自研的二代测序也现在都已经能达到

差不多 Q40 的标准的测序了也就是其实 Q40 的这个意思就是能够将整体的读取的错误率降低到 0.01%的这种级别我们刚才聊了这个二代测序技术那我们接下来回到我们这个问题

我觉得我们在解答全基因组检测对普通人到底有什么用之前我还是先抛一个科研的问题它在科学研究中到底扮演着一个什么样的角色换句话说我们为什么要推进全基因组测序的研究如果从科学研究的角度来说为什么要推进全基因组检测的话其实可能归根结底还是人类总是非常渴望未知吧探索未知

因为在当时的一些生物学现象没有办法用既有的知识来解释时人类就会倾向于向这种未知来发问所以获得的所有的遗传信息就可以得到一些当时无法解答的这种遗传学问题然后这些答案可能也就是在逻辑之中道理之内了这可能也是科研工作最大的意义吧那我接着聊第二个问题就是

在全基因组商业化之前就是科学界倾向于做全基因组检测的逻辑大概有两种第一种其实就是非医学商业转化为目的的这种研究项的使用这种研究项据我的观察在国外的这种科学界吧然后可能比例更高

简而言之就是对一种遗传或者是可能跟遗传相关的这种现象非常感兴趣然后从而去进行的这种全基因组的测序研究其实说白了就是目的性不是那么强他没有在研究前就想着说要解决什么世界难题或者说要转化要获利等等他就是来研究一下未知的东西然后来做全基因组测序对这个听起来可能挺理想化的但事实上

我身边有很多人都在做这种类似的研究就平时跟他们讨论还挺有意思的然后他们会给自己就实验室的实验造一些动物模型啊或者生物模型然后做一个全基因组测序

去尝试着在基因层面去观察解决这个问题当然它们也会被用于验证某种实验的猜想比如说可能在生物学相关领域的小伙伴应该知道就是熟悉这种基因编辑的技术应该都知道就是有那种 CRISPR 的这种生物编辑工具来敲除删除或者是插入一些基因片段在我们的整体的这种基因组里

所以在实验完成之后比较方便的一种验证方式就是做一个转路组的测序然后从转路水平上来验证它这个编辑的效率当然也有同时做这种全基因组测序的来验证这个编辑是不是成功然后这种在动物实验上会比较多一些这些工作听起来就很有探索性也非常面向未来第二种就是其实跟第一种相反就是

就是第二种的目的就是倾向于最终形成医学应用转化的这种方式目的主要是因为我们的疾病表现如果细拆分的话其实就是蛋白水平的物质出了问题嘛而蛋白水平它的根源其实就在染色体上就是在 DNA 上就像我们想要学写作

我们就要从一句一句的话开始写而一句话中每个词该怎么用又需要学习那么得到整个基因组就相当于我们得到了一本完整的词典

剩下的只需要你需要什么就查什么对症下药破译遗传信息中的情况来寻找医学上疾病的解决方案对但接着刚刚野哥说的就是应该说很多的根源都在 DNA 上因为即使 DNA 没问题可能在转录中或者是转录后的蛋白修饰过程中转录翻译

之后的蛋白修饰的过程中也会出现问题但那些问题其实抛个问底还是能和 DNA 被外界影响联系在一起所以得到全基因组的这种信息是解决这些问题的第一步然后现在的遗传学其实更强调的是

复杂多因素造成的这种遗传病因所以遗传病如果粗略的说可以大致简单的分为三种第一种是染色体与常人具有较大的改变然后这种类型可能会影响每个细胞内的容纳的这种基因 DNA 的结构所以比较经典的就是有这种染色体缺失或者是拥有重复的这种染色体物质产生的 21 三体综合征这个

这个大家就应该还是挺熟悉的这个病然后第二种就是我们提到的在现实场景中更多的复杂多因素造成的这种遗传疾病这些疾病源于基因的突变或者是其他因素的组合吧然后它们包括化学物质的暴露啊或者是饮食或者是某些药物和烟草甚至酒精的使用造成的这种就可以举个例子就比如说你对某

某种物质的耐受度本身就没有其他人那么强可能有些人喝了一辈子酒也没有出现肝癌但是也有一些人他接触酒精没多久他就得了肝癌嗯

用现在医学的话说就是某种疾病的易感性或者风险对然后最后一种就是单基因造成的这种遗传性疾病这组疾病其实就是由单个基因突变引起的可以举一些例子比如说地中海贫血病中的其中一种β型镰刀型贫血病

还有先天性耳聋都属于刚才阿尔法说的这个情况就拿这个别代型镰刀型贫血病来说就需要被转入翻译的血红蛋白的基因发生了突变一段密码子从 GAG 变成了 AAG

导致了血红蛋白的β链的第六位氨基酸,谷氨酸被鞋氨酸所代替,导致了血红蛋白的整体的构像发生了变化,从原来的那种正常的形状变成了镰刀形,所以这种镰刀形的血红蛋白就取代了正常的血红蛋白。

然后导致了这种疾病的发生这个时候如果你有了一个正常人的全基因组作为参照那么我们在临床上发现整个血红蛋白出现了变化因为我们有了这本参照的字典我们就可以像查字典一样定位到编码血红蛋白的基因设计引物将病人的这一基因区域测序测出来

就发现了阿尔法刚刚说的上升到氨基酸层面的镰刀状血红蛋白的氨基酸变化的原因根本原因就是编码镰刀状血红蛋白的基因出现了突变导致的

对然后玉米刚说到词典其实我觉得非常恰当因为每个人的这个词典其实也不相同就像玉米举例的这个镰刀型贫血病的病人的 DNA 在氨基酸层面的变化一样每个人都有一本大差不差的词典但是呢就像在中文中有很多的字它是多音的比如薄这个字它可以读薄它也可以读薄

他也可以读"薄"就是薄荷的"薄"就在平时口语中可能很多人都不会那么去 care 到底去读薄还是读薄

但「薄」这个发音大家都下意识的知道它在普通话中最经常用的是一种植物的名字就叫薄荷那么比如说例如你跟一个人说「青薄」或者是「青薄」即使第二种或第一种不对但大家都能够听懂你在表达什么但是如果你说的是「青薄」

就是播第四声那么你向外传递的信息就会出现了很大的问题然后大家就可能听不懂或者是产生误解阿尔法说这个其实又带入了一个额外的知识点就是可能很多的突变它都是无害的或者说引起的变化是非常轻微的

但如果像镰刀型贫血病就恰好从 GAG 到 AAG 那传递的转录翻译的下游信息就好像轻薄变成了轻薄一样就这个是很明显的一个问题就出现了问题那就可能导致后续的蛋白质合成出现了巨大的误差

进而出现了疾病然后整个这个 DNA 层面变化的结果其实就是跟我们上一期聊基因检测的时候提到的一样基因变异中细分出的单核肝酸多态性的现象简称 SNP

应该我们的老听友可能还能想起来这个支持点反正这会儿感觉先上了个语文课然后又上了一堂高中生物课感觉我们随机某一期的某个时间段就把大家抓出来一起再上一次高中生物又回到了被密码子表的那个生物课是吧是的我觉得到这儿我们的听友应该能大致明白全基因组测序它之前到底是做什么的

所以这个在科研里边比较常见的算是重器了它进一步商业化应用之后真可以说它能让我们普通人也拥有一本自己的遗传字典没错那接下来我们就回到我们前面提到的那个问题全基因组到底能给普通人带来什么

我觉得全基因组测序可能更多的是给普通人一种权利或选择吧就让普通人能够有权利了解自己拥有自己生物意义上的全部信息就选择也是一样嘛就因为之前是没得选所以现在我想做一个好人是吧哈哈哈哈

这个梗出自无间道我来 Q 一下就是我其实想说是给非专业人士选择打开后不打开自己这本书的机会因为之前你是没有这个技术的时候你是没得选你是没办法打开的没错我同意 Alfred 的看法但是我觉得这也是一种机会吧

让我们自己更了解和能指导自己的身体健康这种机会是非常的难得的如果不是因为现在这些测序技术的发展我们过去真的是没得选特别是对于一些特定的人群可以说意义重大比如说家族中本来就有遗传疾病的或者说他身处一个地方性疾病高发的地区

我举个例子啊比如说我们的南方特别是两广地区它

它的低中海贫血的发病率就远高于其他地区还有一些就是要生小孩的新生儿甚至一些先天性遗传疾病的它要有一些预防的这些人群可能做一个全基因组检测来说对你是一个全面的分析解读能知道自己的遗传密码会不会有些问题没错但是我觉得你俩说的都太高大上了然后我来点实在的

我觉得全基因组测序起码在医学上可能能够真正的给一些在现在普通医疗手段无法知道究竟是得了什么病的病人一个答案前提是假如他得的是遗传病哈

尤其是一些罕见病或者是在普通的诊疗当中医生也没有见过然后他用常规的手段也不会怀疑到的那一类病总之还是给普通人更多的应对疾病的手段没错

听过我们之前基因检测那期播客的听友应该都知道我们与微基因第一次合作的时候我和野哥都用了他们的基因检测标准版 3.0 那个产品那一串结果我们到现在应该说记忆犹新尤其是我说的那个系统性红白狼疮那个高风险我还是对那个桃子过敏然后还有 99.95%的北方汉族血统那个组员分析我感到非常的震惊哦对了

还有当时我拿到那个报告才发现它不是有 2000 多页吗然后这个我也是非常的震惊然后他们那个检测报告的界面吧我当时就觉得也挺好看的嘛然后以及他手机 APP 的这个产品交互的界面至少我现在还是觉得在我接触到的基因检测公司里边微基因算是做的比较好的了而我就依然停留在听着你们俩检测的这种羡慕阶段要不然你打个飞滴回来做一次那倒不用羡慕

我们这一次跟微基因的小伙伴沟通的时候他介绍了他们更为自豪的产品就是微基因的全基因组测序的实际核那这个跟你俩测的有什么不一样吗就像野哥说的它最大的不同还是在检测的深度和广度像我们之前测的那个基因检测标准版 3.0 它主要检测范围还是针对东亚人群的

定制的 CGA 基因检测芯片它涵盖了常见的 750 多项检测位点的基础检测内容哦 我明白了因为它是检测芯片嘛所以它没有涵盖所有的位点对吧没错所以一些没有检测到的位点那个是没法解读的这次微基因小伙伴给我们拿来的是全基因组测序的版本就是相当于你们研究级别的测序测序的深度极高

它能有超过 90G 的测序内容相当于我们的基因组上每个位点测了超过 30 次可以达到很高的准确性因为是全基因组测序嘛所以最少会比标准版多 200 多项个人专属的检测结果报告

几乎涵盖了所有的现有的疾病风险就是我们现在能知道的疾病风险它都能测到微基因的全基因组测测报告上就超过了 50 项其中包含了癌症遗传性耳聋地中海贫血

心原性猝死等等等等这些我们可能在遗传上比较高发的这些疾病的风险分析报告而且你刚才说到那个机身的这种测序的容量我觉得 90G 在这种消费级别的基因检测产品里面这个量级在国内国外吧应该都是

套普级的了我觉得然后这种量级其实意味着深度和准确性都能够达到相当高的水平而且如果你仔细对比的话可以看一下同类产品有一些数据量较少的产品可能没有办法保证这个准确性对但是我还有一个问题我记得像地中海评写心源性猝死风险的这种分析报告医院也会有检测

那维基因的这个它们的特色在哪儿呀这个维基因做到了它应该说超越大部分医院的那种精细标准准确等等这个绝对要超过很多医院做的这些检测就像普通的单个基因检测芯片它只能检测β血红蛋白基因的部分突变

而全基因组可以同时检测α基因的拷贝数和β基因的变异可以更精准地判断低中海贫血的遗传携带情况因为低中海贫血的相关基因非常的多

很多医院有相关检测项目的,它只检测 3-4 种低中海贫血的基因,而且分α和β两种型,如果这两种都要检测的话,加一起它的花费怎么着也得 1000-2000 元。其实我刚看到微基因小伙伴给出的这个十几克的价格的时候,我其实觉得挺高的,尤其是在双 11 这个时候,它差不多还在 3100 多嘛。

但是现在听你讲完我觉得光这一项就回了一半的钱啊没错而且就是微基因的小伙伴在跟我们沟通的时候我也说到这个价格的顾虑就但是他们更希望通过我们的节目让更多人知道就是基因检测技术的发展能给就是普罗大众带来什么样的价值因为人类的全基因组大约有超过 30 亿个基因位点嗯这么想想

其实现价比也挺高的,如果你处于你的基因位点的话。在这儿我还是想多强调一些特殊人群,比如说一些在备孕,或者说已经在孕期,或者说已经生了小孩的新生儿时期,这部分人群可能是全基因组检测的重点人群。

针对备孕期间的那些准父母啊或者说新手爸妈或者说他在婚检可以从遗传层面来了解未来自己的孩子和双方的这个健康风险像给遗传

一些新生儿他们做全基因组检测的时候它其实能给大人一个非常好的对于孩子未来教育培养的一个非常重要的指导就比如说小孩还不会说话他还不能表达的时候你就可以从遗传的角度来看到比如说他未来能长多高未来的性格可能是什么样的因为我们上次检测也提到了遗传对于孩子性格的影响

所以很重要的一点是我们也能了解孩子的性格或者说心理的特质

例如这个孩子他是兰花型的还是蒲公英型的结合着不同的类型就可以从小来定制不同的教育方式能够让孩子更好的更健康的成长对说到这个心理特质的话其实我也想补充几句就是兰花型和蒲公英型其实用来描述人类个体在遗传学和环境适应性方面的两种不同风格吧

就通常在讨论性格或者是能力或者是生活方式的时候来使用的就兰花形的这种人类个体通常是指那些就在特定的环境中表现出色但在其他环境中可能就显得有点特别脆弱然后不适应这种人群可能在特定的领域或者条件下有很高的潜力但如果环境不适合就他们的优势可能就很难发挥出来

普攻型的个体其实就相当于是指那种广泛性的适应能力的人就是灵活性啊还有韧性都非常强的那类人就他们能够在多种环境中都能够茁壮成长就无论面对什么样的挑战就这种类型的人的群体通常都能够找到一个比较适合自己的生存方式或者发展方式吧

另外我还要说一个场景就是全基因组测序的癌症报告它是更全面和准确的我们都知道有个演员叫安吉丽娜朱丽她因为有家族乳腺癌史她在 2012 年的时候她就通过做了全基因组测序来推测自己终身患乳腺癌的概率可能接近 90%随后她就决定切除了自己的乳腺

切除之后他终身患乳腺癌的风险就降低到了 5%以下可以说会终身的把这个风险取消掉了最近他还神采奕奕的参加一些电影节的活动呢对还是很佩服他的选择因为易癌基因的变异可能是在整个基因范围内都出现的所以只有全基因组这样的检测才能够捕捉到所有的这种位点然后来联合分析

从微基因的全基因组测试的介绍看他们的这个产品是能够检测出可能影响蛋白功能变异的多个基因的其实现在有很多人也会通过一些深度的体检了解自己的身体以及指导自己的健康生活如果你是一个探索型的人吧也非常适合来做一个全基因组检测

当然这次微基因的全基因组检测试剂盒也包含了我们之前做的基因检测标准版 3.0 的所有的特色报告内容比如说组源啊用药指导啊营养指南啊皮肤分析啊遗传疾病和癌症分析等等这些都包含最重要的是它的采样依然非常的方便就像我们上次一样

使用口腔拭子摩擦口腔然后刮去口腔上皮细胞就行整个这个采样过程应该说非常简单在家自己完成非常的简单没有创没有痛除了玉米跟野哥刚刚说的那种之外呢在节目的最后我们也会给出除了微精细小伙伴的推荐之外的我们认为的就是其他的最需要做这种全基因素检测的人群类型

我们也稍微卖个关子说到这儿我们也要报告一些信息因为我们这个节目播出之后马上也就双十一了比如说天猫平台的双十一活动期间微基因的全基因组测序原价是 4,299 在这个期间到手价是 3,199 只降了 1,100 元

除了这个价格直降之外,微金还会赠送一个价值 299 元的字母行李箱,以及 199 元的微金十周年大礼包。这里面包含了很多东西啊,比如说有一个不锈钢的水杯,有两个纪念版的冰箱贴,非常的可爱。而且他们还有很刺激的免单机制,可以去看看啊,可以去天猫旗舰店看一看。同时,

微积音也给我们万物生长 FM 的听友争取了很多福利大家只要从我们的播客去微积音的天猫京东抖音等旗舰店购买产品的只要订单备注或向客服报案号万物生长就可以额外获得一个单间翻布包那个翻布包也挺好看的所以说大家要是购买的话一定要跟客服报这个万物生长是报万物生长不是报万物生长是吧

报告完那些信息之后话说回来因为刚刚野哥提到了罕见病这个词因为基因检测它不只对刚才提到的无论是地中海贫血病还是先天性耳聋这些罕见病有帮助它还有很多其他的罕见病

我们就想着也跟我们的听友一起来简单聊一聊罕见病如果有机会的话可能我们也会单独做一期罕见病的节目这其中有一个很重要的原因就是我们一直听到罕见病这三个字仿佛罕见病离大家非常远摸不到也看不到

所以可能很多人相对于罕见病更在意和了解像癌症啊像新冠啊这一大类的疾病其实世界范围内各个国家和组织也都为此付出了很大的努力他也是想努力用各种各样的形式来促进人们对整个罕见病的认知关注还有更多的理解吧因为我们是万物生长 FM 嘛

所以我们也想把一些可能被忽略了的世界的角落展现给我们的听友们没错就对于罕见病这个词就不多说了但是罕见病的定义其实世界上很多地方的定义都是不太相同的阿尔法可以来跟我们讲一讲它的源头或者说第一例罕见病是什么时候发现的第一次用这个词的文章至今都被收录在 PubMed 的数据库里

是 1867 年的时候描述了一个无法去确诊或者是无法去治疗的罕见病的古病的这种案例上这是第一次提起这个词然后现在罕见病这个词的定义刚才说就是在每个国家或者组织也不太相同嘛然后世界卫生组织其实是将罕见病定义为患病的人数小于总人口的就是这个总人口是世界总人口的千分之 0.56

中

那中国有对应的标准吗?其实我之前也做过罕见病相关的报道,中国应该说这些年一直在推动这个事,包括协和的张树阳院长,他做了很多这方面的努力,协和医学院也成立了一个罕见病联盟,也因为这些联盟,包括一些协会,一些并有组织的努力,让中国有了罕见病目录这个,

应该说这是一个非常重要的目录相当于有了这个目录之后才有这些罕见病被关注到你刚才问标准在 2021 年之前

过去的一些标准是比如说在人群中患病率低于 50 万分之一的疾病或者说在新生儿中发病率低于万分之一的疾病它被我们中海医学会遗传病学分会它定义为罕见病然后接着就像我刚才讲的后来通过相关部门然后通过一些学协会的努力然后有了这个罕见病目录第一批罕见病目录共涉及了 120 亿种罕见病

他没有做出明确的定义直到 2021 年我们国家发布了那个中国罕见病定义研究报告 2021 之后那将罕见病的定义为他有三个啊比如说第一个是新生儿发病率小于万分之一

或者说整体患病率小于万分之一以及患病人数小于 14 万的疾病这三种都会被定义为罕见病这些数字看着挺小的但挡不住就是中国的人口基数大而且

而且随着这个时间的进展然后世界范围内的这种罕见病的数量被发现的越来越多种类也越来越多 2018 年是全球最大的那个罕见病数据库当时是收录了 6000 多种罕见病然后这才过去了 6 年吧然后这个数字就已经超过 1 万了这个数据的增长只能说没有看到不代表不存在

因为罕见病确实是一个逐步被发现的过程我相信这一万多种不一定是这些年间突然出现的或者说这一定不是这些年突然出现的很有可能是之前受限于全球的医疗水平或者说信息之间的不对称造成了一些罕见病还未能被纳入到这些数据库中然后在这

2021 版的这个中国罕见病的定义研究报告中他也提到了就是当时定义的 6172 种罕见病然后占全部人类疾病的 10%了已经而且在这这么多种罕见病当中呢 72%是遗传病也就是说有将近四分之三都是遗传的而像全基因组测序也好基因检测也好它都是来

帮助我们更加清晰的看到我们的遗传密码可能会遇到什么问题产生这些疾病没错而且这其中的 72%的这种遗传性的罕见病当中 56.9%的这种罕见病它是仅在儿童期发病的然后 9.7%的遗传病它是会在成年期发病的

然后还有 14.7%的这种罕见病它是在儿童期或者是成年期都可以发病的这种可能许多人的印象还是比如说他出生了就能看出来的我们可以举一个例子比如说王菲和李亚鹏的女儿他们的就是先天性的纯恶劣

阿尔法刚才分享的数据其实想说明可能很多的遗传病在出生前并没有办法看出来就是我们自己理性的肉眼看出来或者说通过我们过去的那些 B 超啊等等来看出来或者是一些罕见的遗传病它可能通过常规检测的产检它没有办法被精准的检测到

这个婴儿出生以后又看不出来再然后这个婴儿的常规检测它可能也刚好没有涵盖到这就是比较麻烦的一些点另外罕见病药物的研发也是一个非常大的世界难题为啥叫罕见病呢因为它的人群小所以那些大的药企或者说相关的药企它没有动力来生产很多都需要更多的患者组织政府来呼吁他们来生产

另外比如说有一些国外有国内还没有那比如说很多时候都需要各种各方的呼吁然后来加快等等这些审批对然后我刚才就是听玉米跟野哥说我觉得时间确实是一个非常重要的点就在罕见病出现前呢如果一个人不知道自己有罕见病或者是没有被检测到然后他也不会去花费时间去寻找医生啊寻找这种罕见病的治疗方案

但你在罕见病发病之后再去寻找它又会延误整个的治疗时机这其实就是很多罕见病治疗和诊断的两难的地方我们想讲罕见病其实是想说对于这一类疾病应该说它不是一类疾病对于罕见病它庞杂的包含的一万多种疾病

它更好的方法还是来做一次全基因组检测就比如说微基因的它的那个全基因组检测它的解毒就包含了部分罕见病在内的超过 500 项的遗传性疾病所以即便没有出现症状一个

也可以通过全基因组检测是不是自己携带了致病变异为预防下一代得病或者说自己本身提早干预预防疾病来抢这个时间对这里不得不说的就是全基因组的一个非常重要的场景就是被孕因为我们每个人其实都会或多或少吧就会携带一些遗传性的这种致病的这种变异

但是某些隐形的这种携带呢它不会在这个备孕的人身上表现出来但是如果夫妻双方在备孕的时候都做了检测呢然后它在单个人的身上不会表现出来但是你可以通过这个检测后的分析发现假设你们俩结合的话大概会有多少的概率这个隐性的质孕基因变成显性然后这样就可以进一步的去预防

孩子的遗传病或者是去考虑如何在备孕的时候采取什么样的措施反正听到这儿我现在特别想测一个试一试不过其实我还想说罕见病它离我们并不远比如说这些年受到很多关注的健动症之类的没错

对于罕见病患者来说,我觉得他们最怕的还是因为群体小而被忽视,如果忽视,就不会有药企来做出新药,来给他们治病,不会有医保覆盖,也不会有新的治疗方式治疗手段被发现。我还是想举地中海贫血的例子,受益于微基因测序平台的超大测序量,

地中海贫血病相关的基因位点都能够有足够的深度来进行全基因组测序分析

所以像微基因的这款全基因组测序试剂盒能一次检测 20 多种基因型涵盖了大部分在低中海贫血病中常见的基因型可以说是秒杀常规的α、β低中海贫血病检测的其他的平台吧而且我感觉他们这种认真细致的对待罕见病基因型检测分析的做法它能够从很大程度的

避免漏检误检这个是非常值得给点个赞的嗯没错哎其实关于全金组测序这个我我在开头介绍的时候就想问阿法了我对这个

全基因组测序感觉还是有一些小问题例如这个技术也有它的历史嘛比如说全基因组测序是什么时候开始能够实现就是这一类的这里我还想倒回去聊一下我们上一期聊的时间线你是想说其实是个联系剧吗其实你

上一期节目就埋了线是吧还注定这个是第二期我还记得我们上一次做基因检测节目的时候我们跟大家分享了弗兰克林沃森克里克他们三个人发现 DNA 的物质化学结构然后讲了 1977 年的时候

三哥领先发明的一代测序技术还有世界闻名的国际人类基因组计划以及后来 2004 年美国国立人类基因研究所它启动了 NGS 项目后面我们还讲到了赛莫菲 Illumina 罗氏为代表的他们三雄争霸这个厂商争霸

再到后面在国内华大他先隐形的助力了 Illumina 几乎一家独大然后再入局抢占市场的这个情况之后我们还讲了一些当时国内外测序卡脖子的一些技术啊等等等等我还能回忆起很多内容听你这么一总结我觉得我都想返回去把这一 part 听完再来听这一期了哈哈哈哈

就直接当连续剧了是吧不过我倒是真觉得这一期是上一期的这个基因检测的进阶版

如果你对基因检测这个技术还挺感兴趣的那你一定会对测序的这个东西也非常感兴趣就导回叶哥问的那个问题全基因组检测历史其实跟测序技术的发展是密不可分的历史上第一次全基因组测序其实就是三个主导的这个一代测序就他们测出了这个 Fyre

X174 的这个视菌体的全长当然这个视菌体的基因组全长其实也只有 5KB 左右所以这个所谓的全基因组测序并没有那么长但是这个在 1977 年那会儿应该说也是降维打击了吧确实而且在之后过了十几到二十年

到了 20 世纪 90 年代的时候才出现让我们上一期讲的比较详细的那个现弹枪测序法然后当时当时有很多的方法什么限制性内纤维超声波处理还有 DNA 酶一降解等等这种然后将整个的 DNA 长链打成 1 到 2KB 的这种

相对的这种短练然后再测序这个时候才完成了就是真正意义上的细胞内遗传信息级别的全基因组测序就像前边他们测序拿出来的是湿菌体

它其实就是寄生在细菌体内的一个病毒细菌体是一种专门感染细菌和古细菌的病毒除此之外它跟别的病毒一样没有细胞结构就直接有蛋白质构成一壳然后大概结构里包括着它们的遗传信息其实还不是就是真核生物它还是一种细菌就叫流感视觉杆菌当然这次的测序长度就比那个细菌体大得多大概有

183 万吧多的这种 BP 的这种遗传信息我要是没猜错当时看到这种肝菌被测序之后后续肯定有好多当时比较热门的细菌啊古细菌被拿来测序那肯定那当时肯定测一个发一篇 CNF 那我比较好奇真正意义上被测序的真和生物是啥应该不是

不是人吧毕竟人的基因组那么大当时肯定不是人因为人确实就像你说的非常大我们之前有期节目来评我们去年自己认为的十大研究那个时候人类基因组所有的序列才被完整的解析当时应该我猜肯定是个什么模式生物吧没错是一种最简单的那种真核模式生物叫母我刚想说上面错了细菌接下来

不得到真菌了对而且上面提到的这些全基因组测序时间都极长然后工作量也极大就举个例子比如说刚刚说到的嗜血杆菌的测序研究者直接将全基因组 DNA 打成 1.6 到 2KB 这种大小的片段然后再去进行分子克隆

总共一共用了 19687 个设计好的模板然后来进行了 28443 个测序反应最后又拼装了 140 个片段的这种重叠群

光测序就花了三到四个月然后总耗费最终差不多有 100 万美金左右 28000 多个测序反应我记得那会上分子实验课的时候做 PCR 一排是 8 个那 28000 多个测序反应的话

简直真的是头皮发麻对就是可以拿这个 PCR 反应去类比的就是反正用现在的话说就是劳民商财还有当时花的这个一百多万美元这一个实验就能支撑起国内多少个实验室一年的流税没错就每个时代搞这种最前沿的研究差不多都很烧钱的就是那我接着说就是这是第一个单个细胞级别的

生物全基因组被测序了然后下一个被测序的自然就是多细胞了嘛然后到了 1998 年的时候就现虫的基因被完整的测序了它是第一个就是完成测序的多细胞的这种真核生物基本上每次都是上升一个基因组测序的量级对但每次上升的量级的跨度还是不同的就湿菌体是 5K 嘛然后

到下一个就是 180 多万个碱基然后再到酵母就是 12 兆个碱基对然后这个线虫基因组就是上百兆了感觉线虫这个意义更多是从单细胞生物到多细胞生物的一个块没错我突然想到一个问题像刚才说的除了湿菌体后面的应该都是用了线氮腔测序法吧

就是将它们打断测序但实际上应该没有那么简单吧应该还是用到很多其他的生物学技术是的就虽然刚才说的打断测序比较简单嘛但打断之后你还要把它搞出分子克隆

然后将这些片段连接到一些已知的这个指令上来进行测序就是相当于先给它一个已知的序列关注这个片段再来测序整个指令这有点聊得太专业了我来说一个稍微不那么专业一些的就相当于我们已经知道了一堆带测的 DNA 片段但是你没有办法直接测它

这个智力其实就是一个已知的标签便于检测完寻找到这个测序的位置就是一段已知的 DNA 然后还能给我们一个起始的位点来捕捉到它对所以打断后给它连到每个智力上

也是费老鼻子劲了我记得我们听众里有学生物学相关专业的听众就不知道是不是唤醒了你们做分子克隆的噩梦分子克隆现在想起来还挺可怕的说了这么久居然我们还没有说到动物上第一个被全基因组测序的动物是什么就是果蝇但在果蝇之前其实科学家就已经先测了人的 22 号染色体了

可见大伙是多么的岂不可耐地想要一个人类的全基因组测序。没错,而且比较有意思的是,果蝇被全基因组测序完成的时候,在同一年,这个拟南界就是一种模式植物,它也被全基因组测序完成了。大家可以看看我们 Shownose 中列的文献,同一年做这个果蝇和拟南界,它并不是同一个组织,也不是说同一个实验室来做的。

嗯感觉那个年代测基因组织是爆发式的增长这么重量级的一年就能有两个以上是的然后 2001 年的时候也就是果蝇和拟南界全基因组测序发布的一年之后嘛然后

历史著名的这个人类基因组计划草图他就在这个 Sense 期刊上粉墨登场了用历史著名应该不过分吧不过分一点都不过分这个应该是真正写入教科书的年份听过我们上一期的听众应该还对这个塞雷拉基因组公司比较耳熟就这个人类基因组计划草图就是他们发表的然后他们使用了这个现代枪测序法的

方式测了 29.1 亿个剪辑对就是结合一下上面的测序方法我只想说又是这该死的工作量

没错但在这里就要提一下这个现代相测序法的极大劣势了就是因为动物的这个基因组内它存在大量的这种重复区域所以就是这次的这个现代相测序法做的时候呢塞拉公司也意识到这种问题并且在这个文章里他也提出了这个缺陷所以这个文章才会被称为草图嘛

所以虽然它是人类基因组的第一个草图但仍然不能被称为全基因组测序严格意义上来说是这样的因为很多重复区域并没有被正确的识别并且拼接进来所以加上其他的这种没有测出的位置

基本上有 10%的区域在当时是人为被测通的但是这个第一也是当之无愧的所以在二代三代测序发展成熟的 2021 年才发表定序程度达完整的基因组这个链接我们也放在了 Shownotes 里并标记了出来

感兴趣的小伙伴可以看一看这个连端粒都是完整的人类基因组是的聊到这里感觉这个基本的全基因组测序的粗略发展史也差不多就是这样我听到这儿感觉又可以跟我们前面那期接上了就是每次感觉跟阿拉法一起录播客就像个特别巨大的联系剧你永远不知道他在哪个段落里边又埋了线索然后在未来的某一期再把这个线条给你扯出来是吧

这证明这一期跟上一期是密切相关的也确实是像我们前面聊到的基因检测或者说全基因组检测它本身就是一个以脉相承的关系它是一个进阶的关系说到这儿其实又回到我们上面说的这个测序仪的发展也是推动全基因组测序发展的核心动力就是如果没有现在成熟便宜的二代测序技术你测一个全基因组大概几十上百万

这应该没人受得了没错而且呃我国的华大加入竞争之后呢然后从大手笔购入 illumina 的这个二代色序 umatic

然后到退出市场表现亮眼的这个 DNB-SIC 这种系列的机器呢也算是就是国内自主测序仪器从无到有的亲历和见证者了这里我们就要再提一嘴维基因它用的就是 DNB-SIC 的系列的机器而且维基因用的还是那个 DNB-SIC 系列的 T7 这个仪器我记得我们听友里面好像有这个华大的听友哈

所以熟悉这个 T7 的听友应该都知道这个里头门道有多深因为它基本是兼顾了这个测序深度的质量和测序时间的神器一条全基因组的测序组下来基本 24 小时以内就能下机然后这个是速度跟高通量兼备的这种三开门冰箱我也看到那个图了阿法说的这个三开门冰箱简直太形象了对就偷偷去讲这个

之前去华大研究院的时候见过实物确实是一个三开门的大小我们差不多把全基因组测序的整个这个历程大概也梳理了一下也差不多到最后了因为我们在开头的时候也说到了最后我们在结尾时候还会聊一下我们觉得什么样的人需要做一个全基因组检测其实我们三个在录之前也聊了这个话题

这个范围基本上是一致的我觉得这个可能也是我们挺有想问的说句实在话我们也并不是说因为我们和维基因合作了我们就推荐每个人都买一个这个全基因毒检测但是除了前面我们提到的人群外我觉得还有一些特定的人群我们三个会建议去做一个全基因毒检测其实刚刚我们也聊到了肝间病没错这个我们该怎么去甄别呢大家可以看看自己的家族这里

这里我们说的不一定是自己爷爷奶奶我们这一阵的家族也可以去看一看我们的那些堂亲表亲就比如说爷爷奶奶姥姥姥爷等等他们的一些表亲这个也算在内看看整个这种级别的家族内是不是会有非常严重的遗传病或罕见遗传病这里我想多句嘴我记得好像精神类疾病也是遗传病吧

没错有一些精神疾病或者说神经退行性疾病也都遗传的比如说像阿尔兹海默双向情感障碍精神分裂这些都是高易感风险的遗传性疾病

如果家族中有这类病人那这个人相比其他人可能得这个病的概率就会高很多对的虽然不是一定会得但这个风险会比正常人要高非常多的所以如果家族内有非常严重的遗传病或罕见病

我们是非常建议去做一个全基因组测序我们也会认为这样的人群是全基因组测序的重点人群当然这往往是跟我们前面提到的无论是备孕还是你探索自己身体等等这些人群是重合的而且微基因的这个报告它是永久更新的就比如说一些罕见病可能当时或者是现在我们的数据库内容有限它没有被分析出来

但是随着后续数据库的不断更新如果有新的罕见病或者是新的相关位点被纳入进来那么这个患病风险它就会重新计算然后它重新生成一个报告这种就属于是那种一劳永逸的终身制检测但是如果咱们的家人他都特别健康没有特别大的问题我就觉得没必要非得测一下

毕竟它的价格也不是很便宜我这里这样说会不会被微精英的小伙伴报答那不会我们前面也提到了他们更希望全基因组测序这项技术能被更多的人知道当然如果你对自己的所有的遗传信息解读都是特别感兴趣的那去测一下它也是一个对自身更了解的一个过程也能更好地指导自己健康生活没错是的

好呀,那我们这期就这样,感谢大家的收听,如果您对一些罕见病比较感兴趣,或者对全基因组测序感兴趣但拿不定主意的,欢迎在评论区跟我们留言或者私信我们,除此之外,也非常欢迎大家进群讨论,我们下期再见。

最后我还想提醒大家一下就是如果大家去微金的旗舰店去购买的话一定要记得报万物生长没有啊这个最关键的是它真有福利对好呀那我们就到这了拜拜拜拜